编者按：未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是内分泌系统中最为恶性的肿瘤类型，其患者中位生存期仅为48个月，而常规治疗手段疗效有限，导致患者多因局部肿瘤扩张或远处转移而不幸离世。因此，深入研究ATC细胞外基质信号异常活化的调控机制，对于通过破坏肿瘤细胞赖以生存的“土壤”来实现抗肿瘤效果具有重要的意义。我们特别回顾了来自浙江省人民医院和浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室葛明华教授团队的研究，该研究于2022年10月发表在《Molecular Cancer》期刊上，通过建立小鼠和斑马鱼肿瘤移植模型，探讨了甲状腺未分化癌（ATC）的生长与转移过程，结果表明CREB3L1通过激活细胞外基质（ECM）信号，维持了ATC细胞的阳性癌症相关成纤维细胞（CAF）样特性，从而重塑肿瘤微环境并促进ATC的生长与转移。

研究背景

甲状腺癌是最为常见的恶性内分泌肿瘤，其发病率近年来逐渐上升。ATC作为一种罕见但极具恶性特征的甲状腺癌亚型，依据美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分类系统，通常被分为IV期，患者中位生存时间仅为3-7个月。目前，尚无有效的方法可延长患者的总生存期。ATC具有极快的生长速度和高度的侵袭性，超过40%的患者会发生远处转移，最终多因局部肿瘤扩大或远处转移导致窒息而亡。此外，细胞外基质（ECM）在肿瘤微环境中扮演着至关重要的角色，ECM的生物学和机械性质变化深刻影响着肿瘤的侵袭、转移、免疫逃逸及耐药性。

CREB3L1在甲状腺癌中的重要性

CREB3家族的成员分布于内质网膜中，受到蛋白酶S1P和S2P的切割后，充当转录因子。CREB3L1被认为能调节甲状腺组织中胶原蛋白的分泌，其异常表达在多种恶性肿瘤的进展中发挥关键作用。我们的研究显示，CREB3L1是ATC中多个胶原亚型基因的主要调节因子，这表明它可能在ECM信号传导中发挥作用。

研究成果

1. CREB3L1在ATC中的高表达及其预后关联

研究发现，ATC组织中CREB3L1显著上调，并且其表达水平与肿瘤分期紧密相关。高CREB3L1表达的患者面临更大的死亡风险，单因素分析显示CREB3L1的升高是患者死亡率的独立预测因子。

2. CREB3L1对细胞侵袭的影响

CREB3L1对维持ATC细胞的侵袭性表型起着重要作用，其敲低显著抑制了ATC细胞的侵袭能力，而其过表达则促进了PTC细胞在基质胶中对肿瘤转移的促进作用。

3. CREB3L1影响肿瘤生长和转移

进一步研究指出，CREB3L1在体内模型中显著促进了ATC细胞的转移及肿瘤生长，这表明CREB3L1是维持ATC恶性表型的关键调节因子。

4. ECM信号转导的激活和CREB3L1相关性

CREB3L1的表达与ECM和胶原信号转导的激活高度相关，ATC肿瘤细胞在ECM信号转导中的活性显著高于PTC细胞。

5. CREB3L1在ATC的演变与调控

通过单细胞RNA测序分析，CREB3L1在ATC细胞和CAF中表现出高表达，而其在PTC细胞中的表达则较弱。这表明CREB3L1在ATC的恶性进化过程中起着重要调控作用。

6. CREB3L1对微环境的影响

研究发现，CREB3L1通过诱导α-SMA型CAF的分化，塑造了肿瘤的微环境，这为ATC细胞的生长与转移提供了支持。

总结与展望

本研究确定了CREB3L1作为推动ATC侵袭性的关键调控因子。通过对CREB3L1及其在ECM信号中的作用的深入研究，我们为ATC的发生发展机制以及潜在治疗靶点的寻求提供了重要的理论依据。随着对CREB3L1的进一步探索，相关药物研发或将为ATC的治疗带来新的希望。对于关注生物医学前沿的科研机构和企业，ag尊龙凯时将为提供更高效的诊疗方案，助力健康美丽产业的进步。