新型siRNA递送系统在心肌缺血再灌注损伤中的应用

急性心肌梗死（MI）是全球范围内导致死亡和残疾的重要原因。对心肌梗死患者而言，缓解急性心肌缺血损伤及限制心肌坏死面积的首要治疗方法是及时有效地实施溶栓疗法或经皮冠状动脉介入治疗。然而，尽管这些再灌注措施对心肌血液供应的恢复至关重要，但其本身可能导致心肌细胞的进一步损伤，这一现象被称为心肌再灌注损伤，目前尚无明确有效的治疗方案。

在心肌梗死的康复研究中，S100A9警报蛋白已被认定为潜在的治疗靶点。研究表明，在心肌缺血后的短期内对S100A9进行抑制，可以有效减少全身及心脏的炎症反应，并在长期内显著改善心脏功能。因此，降低缺血心肌内S100A9的水平，对于修复受损心肌具有重要的临床意义。

RNA干扰（RNAi）技术因其特异的基因沉默能力在多种治疗策略中展现出良好的前景，但在临床转化过程中却面临显著障碍，其中主要原因在于小干扰RNA（siRNA）生物利用度的限制。siRNA易被酶水解、半衰期短、脱靶效应明显，且细胞吸收效率不理想，可能还具有免疫原性。

工程化巨噬细胞膜包裹的siRNA纳米颗粒

本研究创新性地构建了一种新型siRNA靶向递送系统——工程化巨噬细胞膜包裹的siRNA纳米颗粒（MMM/RNANPs），该系统通过慢病毒转染巨噬细胞，使其高表达HA（血凝素）和RAGE（晚期糖基化终产物受体），能够精确靶向在炎症环境中受损的心肌，从而避免了溶酶体的消化破坏。体内实验表明，MMM/RNANPs能够有效迁移至心肌损伤区域，显著降低血清及心肌组织内S100A9的水平，缩小心肌梗死面积，并改善心功能。

在2024年9月，来自安徽医科大学第一附属医院的JunXie（谢峻）团队在《Advanced Science》上发表了题为“工程化巨噬细胞膜包裹的S100A9-siRNA用于改善心肌缺血再灌注损伤”的研究文章。该项研究提出了一种新型纳米载体系统，通过工程化巨噬细胞膜与阳离子聚合物的组装，实现对siRNA的有效运输。

MMM/RNANPs的体外与体内研究

研究表明，该纳米载体系统不仅能有效靶向受损心肌，还可以发挥内体逃逸作用，高效转运siRNA。通过一系列实验，研究者验证了MMM/RNANPs在体外以及体内对靶基因的最佳抑制效果。

在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，MMM/RNANPs展示了优异的靶向递送能力，与对照组相比，MMM/RNANPs在心脏内的聚集程度显著更高，说明其对受损心肌的靶向性更佳。

此外，MMM/RNANPs在治疗MIRI小鼠时，对血清中炎症因子的抑制效果显著，且S100A9的水平明显低于其他治疗组。治疗两周后，MMM/RNANPs组小鼠的心功能明显改善，左心室射血分数显著提高，这表明MMM/RNANPs具有较大的潜在临床应用前景。

生物安全性与临床应用前景

生物安全性评估结果显示，在不同处理组之间并未观察到器官损伤，对主要器官的功能影响也未出现显著差异，表明MMM/RNANPs在体内应用中表现出良好的生物安全性。

综上所述，MMM/RNANPs作为一种新型siRNA递送系统，展现出改善心肌缺血再灌注损伤的巨大潜力。该技术的发展不仅提高了siRNA转运的效率，其独特的靶向性和生物相容性为心血管疾病的治疗开辟了新路。

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