ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15作为诱导铁死亡的重要因子，在铁死亡信号通路的上游主要涉及两个基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4主要识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，通过与辅酶A（CoA）结合生成AA-CoA和AdA-CoA，再通过LPCAT3代入溶血lysoPE生成PE-AA和PE-AdA。PE-AA和PE-AdA被认为是铁死亡信号传导过程中最为关键的磷脂。

ALOX15是如何选择性氧化PUFA-PL底物的呢？Wenzel等人通过不同类型的细胞实验发现，混杂的小支架蛋白PEBP1与ALOX15结合，PEBP1能够通过降低可氧化AA的水平，将PE-AA指向ALOX15的反应底物。ALOX15随后将PE-AA和PE-AdA氧化为PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，当这些产物在细胞内大量积累时，细胞将通过铁死亡机制被清除。

然而，ALOX15触发的脂质过氧化和铁死亡的过程并不是完全顺利的。研究表明，ALOX15诱导的脂质过氧化会被谷胱甘肽依赖性抗氧化剂GPX4所抑制。GPX4作为主要的防御酶，能够通过减少膜结合的过氧化磷脂，来促进磷脂氢过氧化物（OOH-PL）的还原，从而抑制铁死亡的发生。研究显示，沉默GPX4会增强ALOX15依赖的脂质过氧化，而GPX4的还原作用也会被过量的ALOX15抑制，这一平衡点是细胞存活与铁死亡之间的重要转折。

ALOX12——参与P53介导的铁死亡

相比于ALOX15的广泛研究，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被揭示。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，促使ROS的生成和积累，进而诱导铁死亡。不同于ALOX15的信号机制，P53介导的铁死亡并不能通过GPX4的抑制来调控，必须通过上调SLC7A11或沉默ALOX12来抑制胎死腹中现象。且在P53介导的铁死亡中，ALOX15同样扮演重要角色，其表达受到P53转录靶基因SAT1的调控。研究表明，P53通过激活SAT1来上调ALOX15的表达水平，导致ROS的积累进而引发脂质过氧化和铁死亡。

LOXs其他成员——尚未发现与铁死亡的密切关联

虽然ALOX5在免疫反应中起着重要调节作用，但关于其与铁死亡的直接关系研究较为有限。目前主流观点认为ALOX5在催化AA过程中可能产生ROS，进而间接推动铁死亡。此外，ALOX12B、ALOXE3以及ALOX15B这三个亚型的研究也相对较少。ALOX12B和ALOXE3主要在上皮细胞中表达，参与角质层脂质膜的合成，而ALOX15B则在多种组织中表达，包括皮肤和前列腺，其在前列腺癌中的抑癌作用备受关注。迄今为止，这三个基因与铁死亡的具体关联尚待进一步研究。

通过对LOXs家族各亚型功能的探讨，特别是ALOX12和ALOX15在诱导铁死亡中的分子机制，强调了这些基因在生物医疗领域的重要性。ag尊龙凯时致力于提供高质量的基因研究工具，现可提供LOXs基因相关的过表达产品与定制化基因调控工具，如慢病毒、腺病毒及质粒等。若您对相关技术或产品有需求，欢迎随时咨询ag尊龙凯时的技术支持团队，我们将竭诚为您服务。

下期文章将继续探讨更多参与铁死亡调控的基因，敬请关注。