文章题目：化疗诱导卵巢癌中髓系细胞驱动的空间受限性T细胞衰竭

期刊：CancerCell  IF：488

文章背景
抗肿瘤免疫在高级别浆液性卵巢癌（HGSC）的预后中扮演着至关重要的角色，但在标准化疗过程中，其适应性变化尚未得到充分理解。肿瘤的发展依赖于恶性细胞通过复杂的细胞间相互作用逃避宿主免疫系统的监视，其中T细胞的耗竭现象会导致其功能减退。不过，部分耗竭的T细胞可通过免疫检查点阻断（ICB）疗法重新激活。HGSC是最常见的卵巢癌亚型，具有高度侵袭性，通常采用一线新辅助化疗（NACT）治疗不可切除或伴有并发症的患者，但大多数患者最后仍会出现治疗耐药性。空间技术的进展为深入探索肿瘤微环境提供了新的可能，因为ICB的效果依赖于邻近细胞间的空间相互作用。因此，深入理解化疗期间肿瘤生态系统重塑的空间动态变化对优化卵巢癌治疗策略具有重要意义。

多组学技术
通过多组学技术，我们能够更全面地分析卵巢癌肿瘤微环境的组成和动态变化。

文章结论
研究表明，化疗改变了卵巢癌肿瘤微环境，髓系细胞驱动的T细胞耗竭主要发生在特定的空间区域，如“髓鞘网”（Myelonets）和肿瘤-基质界面。同时，化疗增强了巨噬细胞与CD8+T细胞之间的相互作用，NECTIN2-TIGIT信号轴在临床前免疫检查点阻断反应中展现出了预测作用，可能为改善卵巢癌治疗提供新的免疫治疗策略。我们通过GeoMx空间转录组学揭示了不同CD8+T细胞和髓系细胞丰度区域之间的通路活性差异，并通过功能性免疫学平台验证了抗TIGIT和抗PD-1联合治疗在化疗后卵巢癌中的效果，揭示了NECTIN2-TIGIT信号轴在治疗响应中的关键作用。

我们的研究利用患者来源的免疫活性三维培养体系发现，在化疗后样本中的CD8+T细胞对抗TIGIT抗体（tiragolumab）及其与抗PD-1抗体（pembrolizumab）的联合治疗表现出显著的激活，伴随颗粒酶B、IFN-γ和Ki67表达增加。此外，化疗诱导的NECTIN2高表达髓系细胞与TIGIT+CD8+T细胞的比例显著相关，而这一信号通路的活跃程度能够预测免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的效果。这进一步表明，TIGIT表达水平较高的CD8+T细胞在联合治疗中具有更强的响应潜力，这强化了靶向NECTIN2-TIGIT信号在化疗后免疫治疗中的价值。

文章总结
本研究通过多组学分析深入探讨了化疗对卵巢癌肿瘤微环境的影响，揭示了化疗后CD8+T细胞的衰竭与髓系细胞的相互作用在卵巢癌免疫逃逸中的重要作用。在髓系细胞密集的区域，化疗不仅导致了CD8+T细胞的显著浸润，同时也引发了T细胞的衰竭。髓系细胞与T细胞之间的相互作用通过NECTIN2-TIGIT信号轴增强，从而促进T细胞的免疫抑制状态。此外，化疗改变了肿瘤微环境的空间结构，髓系细胞和CD8+T细胞的相互作用在肿瘤间质和髓系细胞丰富的区域尤为突出。研究进一步通过免疫治疗平台验证了抗TIGIT疗法在化疗后的潜在治疗效果，特别发现TIGIT高表达的CD8+T细胞在接受免疫检查点抑制剂治疗后表现出更强的激活响应。这些发现揭示了髓系细胞驱动的T细胞衰竭在化疗后的免疫逃逸中的核心作用，并指出通过靶向NECTIN2-TIGIT信号轴，可能有效改善化疗后患者的免疫治疗反应，为卵巢癌免疫治疗提供了新的靶向策略。

ag尊龙凯时在这一领域的潜在贡献，将为未来卵巢癌的免疫治疗策略带来重要的启示和支持。